2016年1月28日星期四

伴剂末现象的帕金森病：加用 Opicapone 治疗效果好-转自丁香园

伴剂末现象的帕金森病：加用 Opicapone 治疗效果好

2016-01-28 16:40来源：丁香园作者：幸福的味道

儿茶酚 -O- 甲基转移酶（COMT）抑制剂是目前治疗伴有运动波动的帕金森病（PD）患者一线治疗药物，其代表药物为恩他卡朋，可显著减少 PD 患者关期时间。近期研发的 Opicapone 是一种新型的、每日一次的强效第三代 COMT 抑制剂，与恩他卡朋相比具有更加方便的给药方式。
为进一步明确 Opicapone 在 PD 患者中的疗效性和安全性，来自葡萄牙的学者 Ferreira 等进行一项多中心临床研究，证实了 Opicapone 50 mg 的治疗疗效，该研究发表于近期的 The Lancet Neurology 杂志中。
该研究为一项随机双盲安慰剂对照以及活性药物对照的双对照研究。在欧洲 19 个国家以及俄罗斯的 106 家专业中心招募 30～83 岁的 PD 患者。患者根据 1：1：1：1：1 随机分配接受 Opicapone（5 mg、25 mg 或 50 mg）、安慰剂或恩他卡朋（200 mg 与左旋多巴同服）治疗，共 14～15 周。主要终点为根据患者日记评估的从基线到研究结束时患者每日关期时间的变化。
从 2011 年 3 月 31 日至 2013 年 11 月 30 日，共筛选了 679 例患者，600 例患者进入随机分组，590 例患者被纳入全分析集，包括安慰剂对照组 120 例患者，恩他卡朋治疗组 120 例，opicapone 5 mg 治疗组 119 例，opicapone 25 mg 治疗组 116 例，opicapone 50 mg 治疗组 115 例。符合方案集患者为 537 例，五组患者分别为 112 例、104 例、110 例、105 例以及 106 例。
研究结果显示，安慰剂组患者每日平均关期时间改变为 -56 分钟，恩他卡朋治疗组为 -96.3 分钟，opicapone 5 mg 治疗组为 -91.3 分钟，opicapone 25 mg 治疗组为 -85.9 分钟，opicapone 50 mg 治疗组为 -116.8 分钟。opicapone 50 mg 治疗显著优于安慰剂组，与恩他卡朋治疗组相当。而 opicapone 5 mg 以及 opicapone 25 mg 治疗与安慰剂相比无显著统计学差异。
安慰剂组患者中有 60 例（50%）患者报告了治疗新出现的不良事件，恩他卡朋组有 69 例（57%），opicapone 5 mg 治疗组有 63 例（52%），opicapone 25 mg 治疗组有 65 例（55%），opicapone 50 mg 治疗组有 62 例（54%）。
最常见的不良事件为异动症（5 组患者中分别有 5 例、10 例、17 例、9 例和 18 例），失眠（5 组患者中分别有 3 例、5 例、4 例、0 例以及 7 例）。安慰剂组中有 6 例患者报告了严重不良事件，其他四组患者中分别有 8 例、4 例、4 例以及 1 例。
该研究结论认为，在伴有剂末现象（指药效维持时间越来越短，每次用药后期出现帕金森病的症状恶化）的帕金森病患者中，在左旋多巴基础上添加 opicapone 50 mg 治疗可为临床医生提供一种简单的给药方案，并且个体化调整已有的治疗方案，可减少每日总体左旋多巴用量，最大化左旋多巴临床治疗获益。

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帕金森病（PD）-维基百科

帕金森病（英语：Parkinson's Disease），又译帕金森氏症、柏金逊症或巴金森氏症（病），是一种慢性的中枢神经系统退化性失调，它会损害患者的动作技能、语言能力以及其他功能。它的病因目前仍不明，推测和大脑底部基底核（basal ganglia）以及黑质（substantial nigra）脑细胞快速退化，无法制造足够的神经引导物质多巴胺（Dopamine）和胆碱作用增强有关。脑内需要多巴胺来指挥肌肉的活动；缺乏足够的多巴胺就产生各种活动障碍。

名称[编辑]

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帕金森病的英文原名为“Parkinson's Disease”。因为詹姆士·帕金森（James Parkinson）于1817年在英国发现此神经综合症。因此，在中文，帕金森病中的帕金森一词由“Parkinson”翻译而来。
其他常见的名称还有震颤麻痹综合征、帕金森综合征等。

历史[编辑]

《震颤麻痹论文》
1817年，英国一般科开业医师詹姆士·帕金森在一篇名为《震颤麻痹论文》的论文（Essay on the Shaking Palsy）中描述了这些症状：行动迟缓、肌肉僵直、四肢颤抖、步伐拖曳、忧郁及痴呆等。
1917年，维也纳医生冯伊考诺摩首次描述了流行性嗜眠性脑炎。
1918年－1926年间，大约1千500万人流行性嗜眠性脑炎，也通称睡病。这是一个重要的发现，因为生存的人当中，有约5百万人最终患上了帕金森病。
1960年，Enhringer及Horniewicz从帕金森病患者的脑部解剖发现，在基底核的多巴胺浓度有减少的现象。
1982年，继美国加州流行吸食MPPP成瘾之后，爆发出帕金森病的流行。
1984年Langston, Ballard及Burns发现合成出来的假海洛因[来源请求]含有杂质MPTP，该化合物进入大脑之后，会被神经胶质细胞产生的单胺氧化酶B代谢成有毒的阳离子MPP+，从而选择性的危害黑质脑细胞，使得多巴胺神经元的线粒体中毒死亡，导致帕金森病病征的出现。这类的患者情况接近最严重的帕金森病（手脚僵硬）。他们亦发现不论用吸食或注射海洛因，都将摄入MPTP，甚至相关制造设施或实验室所产生大量漂浮在空气中的物质，能透过呼吸系统进入人体而危害人体健康。另外一氧化碳中毒及重金属中毒，亦可以破坏黑质脑细胞而产生帕金森病患者，亦有多发性大脑栓塞的病症，可能跟他们的基因遗传体质有关[1]。
1990年，Lindvall和他的工作队员将3~4个约8至9个星期大的胚胎中取出黑质体脑细胞并植入一个患有帕金森病的病人中。由于脑组织和免疫系统被脑血管障壁隔离，因此捐赠细胞者不需和接受者有任何血源关系。5个月后，病人的黑核细胞生产了足够的多巴胺，这含量的多巴胺足够让病人自由行动。

病原论[编辑]

  1. 幽门螺杆菌可能导致帕金森病。[2]

病因[编辑]

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遗传因素[编辑]

  1. 泛素蛋白酶体蛋白降解系统功能减退：导致突变α-突触核蛋白积聚，从而在中脑黑质多巴胺能神经元细胞内产生毒性。
  2. 基因突变：PARK3、PAKE4、UchL1、PINK1、parkin、PARK9、α-突触核蛋白、synphilin-1、泛素c末端水解酶L1、PARKl0和DJ-1等蛋白的基因突变，导致中脑黑质多巴胺能神经元细胞内产生错误折叠的蛋白与一些多余的应被清除的蛋白，以及它们的堆积。

生活环境[编辑]

  1. 环境重金属：铜、铁、锌可能通过形成自由基损害神经细胞；锰、铝在细胞内积聚导致细胞变性；钙与帕金森病的发生有关，钙离子拮抗药氟桂嗪可引起帕金森综合征。
  2. 饮水条件：有研究表明，饮用井水人群帕金森病的发病率是非井水饮用人群的5倍，且发病年龄提前。
  3. 饮食：摄入动物脂肪可能促进帕金森病的发生。

自身因素[编辑]

  1. 外伤：脑外伤能加重帕金森病的临床症状，使发病年龄提前，但脑外伤与帕金森病发生有无肯定性联系目前尚无定论。

症状[编辑]

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动作障碍症状
  • 静止时颤抖
单边肢体会不由自主地抖动，类似手部搓药丸的动作。严重时两侧肢体也会影响。
  • 僵直（rigidity）
中枢性的持续性肌肉紧张，导致肌肉疼痛或是身体无法伸直。
  • 运动不能（akinesia）和动作迟缓（bradykinesias）
呈现面部表情呆滞，动作起始困难等症状
  • 姿态保持反射障碍（postural instability）
呈现前倾姿势、细碎步行、加速步行等状态。会因平衡反应变差而跌倒。
  • 讲话速度缓慢（说话会口吃）。
  • 写字越写越小
  • 吞咽功能变差而有口水外流情形
  • 行动反应无预警的间歇停滞甚至陷于木僵状态。
  • 质内之细胞丧失80%时，病征才会出现。多巴胺在脑的含量将不断下降，使病情更严重。
非动作障碍症状（随疾病进展或多或少出现）
便秘、姿势性低血压、面部油脂分泌增加
症状形似的其他病症举例
  • 服用“肠胃蠕动促进剂”后
  • 锰中毒
  • 一氧化碳中毒后遗症
  • 副甲状腺异常
  • 脑外伤
  • 脑肿瘤
  • 常压性水脑
  • 脑炎后遗症
  • 脑中风后遗症

病情分级[编辑]

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帕金森症会随着时间变化，多数情况下会恶化，目前最常用Hoehn-Yahr分级表来分类以及诊断患者的病情阶段。 Hoehn and Yahr (H&Y)分级和统一帕金森疾病量表（Unified Parkinson's Disease Rating Scale, UPDRS）是医学上常用的对帕金森病严重性评价的量化衡量方法，可以使医疗人员对患者的治疗起到良好的指导作用[18]。两者分别从粗粒度和细粒度的角度对帕金森患者临床症状进行评定。H&Y方法将患病程度从0级到5级进行了划分，在参照患者是否单测或双侧患病的同时也参照患者是否能独立行走，0级表示无患病体征，5级表示患病程度很严重。统一帕金森疾病量表（UPDRS）得分则从运动、情绪、活动等多方面对患者进行打分，得分越高则表示患病程度越严重。

治疗方法[编辑]

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主要以药物去补充或刺激脑内不足的左多巴，包含了左多巴、多巴胺促进剂。另外在颤抖方面，可使用胆咸拮抗剂或金钢胺。在长期用药后，脑内神经元对药物的敏感性变差，可能会出现"异动症"或是"药效波动"。例如“剂末现象”是指药效维持时间越来越短，在服用下个剂量前就提早回复无药效的帕金森氏病态。需要调整使用频率、延长药效的治疗、或其它辅助型的巴金森氏用药，来减少中后期病患对疗效不稳定的困扰。 而除了药物的治疗之外，针对使用药物效果不佳的患者亦可以考虑以手术的方法（脑深层刺激手术（Deep Brain Stimulation）、苍白核烧灼术（pallidotomy）、十二指肠多巴胺灌输术（DuoDopa）加以治疗。 职能治疗、物理治疗以及语言治疗可以对于患者的动作功能与语言吞咽功能的训练提供协助。

遗传性帕金森病[编辑]

一般来说，帕金森病并不会传染或遗传，但有约5%[4]到7%[5]的帕金森病患者，专家发现与家族遗传有关。这种病，一般被称为“遗传性帕金森病”（Familial Parkinson’s Disease，又名Autosomal recessive juvenile Parkinsonism）。这些人的病症一般会发展得比较慢，而且在较年轻的时候出现病征。举例说，在香港有一对锺姓的姊妹，姐姐在30多岁时发病，妹妹病发时年仅17岁，远比一般病人在60岁才发病为低[5]。专家认为：这种病与病人体内的多巴胺有关[5]。
Alice Lazzarini 与Robert Wood Johnson Medical School (RWJMS)神经科门诊追踪居住美国的意大利康特西（Contursi）的后裔，发现400人中至少60人罹患帕金森病。接着这个团队美国国卫院(National Institutes of Health)合作，为这些患帕金森病的Contursi的后裔做基因定位，结果发现一个可导致某种帕金森病(PARK1)的基因突变 alpha-synuclein gene (SNCA; 163890) on 第4对染色体 4q22.1上。(目前有7个基因被确认可导致帕金森病)[6][7][8][9]

患上帕金森病的名人[编辑]


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小脑萎缩症-转自维基百科

小脑萎缩症（转自维基百科）


小脑萎缩症（Spinocerebellar Atrophy），又称脊髓小脑萎缩症或脊髓小脑失调症（Spinocerebellar Ataxia，简写为SCA），是一类遗传病，涉及不同基因，目前没有任何治疗方法。

病因病理[编辑]

本病病因不明，但大多有家族遗传倾向，20岁以前起病者多为常染色体隐性遗传，而20岁以后起病者则多为常染色体显性遗传。将Friedreich共济失调缺陷基因定位于9q13～q21，将OPCA遗传基因定位于6p24～p23之间。同时发现与病毒感染、免疫缺陷、生化酶缺乏及DNA修复功能异常等有关，但其确切病因尚不十分清楚。
病理方面，其表现多种多样，常见的有神经细胞的萎缩、变性，髓鞘的脱失，胶质细胞轻度增生，从而出现小脑半球及蚓部、小脑中下脚广泛变性，浦肯野细胞消失；脊髓后柱及克拉克柱的神经细胞萎缩或消失，继发胶质细胞增生，后根与脊神经节变性、髓鞘脱失，尤其在腰、骶段脊髓更为明显。亦可见到大脑皮质、基底核、丘脑、桥脑基底核等脑干部分核团的变性。
这种疾病有可能是因为染色体上核苷酸CAG异常大量重复，且由于CAG重复序列多存在于表现序列（exon）上，因此在其基因表现的蛋白质中便存在长链的谷胺酰胺（Glutamine），此种异状的蛋白质会导致细胞衰亡。依CAG重复所位的染色体又可细分为不同型的小脑萎缩症。SCA3占在台湾人中所有显性脊髓小脑萎缩症的45%。
在台湾主要针对小脑萎缩症第一型、第二型、第三型、第六型、第七型和DRPLA型，利用PCR的分子生物技术进行作筛检。（以下数据为华人族群的统计数据）
  • SCA1：第6对染色体6p23，正常人CAG重复6-36，患者39-83
  • SCA2：第12对染色体（12q24.1）；正常人CAG重复16-30，患者34-49
  • SCA3（MJD）：第14对染色体14q21；正常人CAG重复13-44，患者63-85
  • SCA6：第19对染色体 19p13.1-13.2，正常人CAG重复4-16，患者21-27
  • SCA7：第3对染色体 3p21.1-p12，正常人CAG重复7-35，患者37-130
  • DRPLA：第12对染色体（12p13），正常人CAG重复6-35，患者49-88
如家族中有这类病史，家族成员怀孕时，应做绒毛膜取样术（10-12周）或羊膜穿刺术（16周以上），可分析SCA基因之CAG重复次数。

病征[编辑]

一连串的遗传病病征，以渐进性的步伐不协调为主，伴随手部动作、言语、眼部活动等失调。小脑通常会萎缩。这类患者发病后，行走的动作摇摇晃晃，有如企鹅，因此被称为企鹅家族[2]。
与其他运动失调症一样，本症亦是因为无法精细协调肌肉运动，而导致身体运动困难和其他连带症状。
本症可分为几类，每类的症状略有不同，各病患之间亦有不同。患者的心智能力不受影响，但身体渐失控制。
  • 运动失调的症状（小脑失调障碍）
    由于小脑的神经细胞被破坏而发生的症状。
    • 步行障碍
      步行时出现摇晃。到后期会变成步行困难。
    • 四肢失调
      四肢不能依照自己的意思活动。不能好好地使用筷子。写的字会变得混乱。
    • 语言障碍
      说话时发音变得不清楚。声音的韵律和大小变得混乱，说话的意思变得不明了。
    • 眼球振动
      在身体姿态及视线方向不变的情况下，眼球出现轻微摇曳。
    • 姿势反射失调
      不能很好地保持姿势，身体会左右倾斜。
  • 运动失调的症状（脊髓机能障碍）
    由于脊髓的神经细胞被破坏而发生的症状。
    • 颤动
      不受自己本身意识控制，双手出现不随意的震动。
    • 筋固缩
      筋肌及关节出现僵硬现象。
    • 巴宾斯基反射 （Babinski Reflex）
      双足的大拇趾出现向脚背方向弯曲现象。
  • 自律神经的症状（自律神经障碍）
    由于自律神经的神经细胞被破坏而发生的症状。
    • 起立性低血压
      急速起立会出现晕眩。
    • 睡眠时无呼吸
      睡觉的时候呼吸停止。
    • 出汗障碍
    • 尿失禁
  • 不随意运动障碍
    • 肌阵挛
      急速的肌肉痉挛。
    • 舞蹈运动
      身体出现像在跳舞一样的动作。
    • 肌张力障碍
      由于身体的肌肉不随意地持续收缩，造成肌肉产生变形，而无法依照自身的意思活动。

治疗及预后[编辑]

现代医学对本疾病仍无有效治疗方法，只能舒缓症状及减缓恶化的进行，症状是不能逆转的，患者会由不能好好地使用筷子、容易跌倒、无法拿取物品等症状开始，随着病情恶化，逐渐变得不能行走和不能执笔书写，最终进展至不能说话及需要卧床，日常生活都必须由他人照顾，以死亡告终。然而即使小脑、脑干、脊髓萎缩，大脑正常的机能以及智力均完全不受影响。换言之，患者能清楚认知到身体逐渐变得不能活动的事实。就意义上来说，这是一种非常残酷的疾病。
病发和持续的时间变化范围相当大。若是由染色体上三核苷酸CAG异常大量重复产生长链谷氨酰胺而致病的类型，越长的CAG重复会导致越早发病、病情转坏得越快、死亡亦越早。

诊断[编辑]

容易误诊为其他神经疾病，例如多发性硬化症（Multiple sclerosis, MS）。
以核磁共振成像（MRI）扫描脑部，可以见到病变进行中的小脑萎缩。最精确的诊断法是DNA分析，可以分辨本症的不同类型。不是所有类型的脊髓小脑萎缩症都会遗传，所以患者的子女可以接受DNA检查，以便得悉他们会否有发病的危险。
本症与橄榄核桥脑小脑萎缩症（OPCA）有关，SCA第1, 2, 7型同时属于OPCA。不过并非所有OPCA都属于脊髓小脑萎缩症，反之亦然。这点很容易令人混淆。

分类[编辑]

遗传[编辑]

本症的遗传可依据遗传的形式和基因所在的染色体区分。本症可属于常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、或x连锁遗传。

罹病名人[编辑]


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维基百科词条-小脑萎缩症




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